中国乙肝疫苗的前世今生

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战胜病毒无国界：中国乙肝疫苗的前世今生
健康与科学
人类乙肝疫苗诞生简史
Baruch Samuel Blumberg
1965
1965年，在NIH工作的巴鲁克•布隆伯格(Baruch Samuel Blumberg)在一位澳大利亚土著居民的血液中发现了抗原性物质Aa(澳大利亚抗原)(后改称HBsAg，即乙型肝炎表面抗原)。
这一发现，使得乙肝疫苗的研制成为可能。巴鲁克•布隆伯格因此共享了1976年诺贝尔生理学和医学奖。
D.S Dane/ Maurice Hilleman
1970
1970年：伦敦Middlesex医院的D.S Dane用电子显微镜发现了Aa阳性患者血样中的乙肝病毒颗粒。
电子显微镜下患者血中HBV的双层壳病毒颗粒。该病毒的最外层膜为乙肝病毒表面抗原(HbsAg)，也是乙肝疫苗的基本成分(疾病控制的中心环节)，20世纪80年代末完成了乙肝病毒的基因测序。
从20世纪70年代末期，默克公司的莫里斯•希勒开始研制乙肝疫苗，他的难题是怎样获得病毒。
乙肝病毒感染肝细胞的关键是其表面蛋白和肝细胞结合，人体免疫系统产生的抗体会阻止这种结合，使得乙肝病毒不能感染肝细胞。
乙肝病毒的对抗策略是产生大量的表面抗原，使得免疫系统产生的抗体无法完全阻断它们和肝细胞的结合，以量取胜，因此在感染者的血液中有多达5×1017个病毒表面抗原。
革命性突破
1981
1981年，饱经磨难的乙肝疫苗终于获得FDA的上市批准，医学界对这种疫苗的态度一直很谨慎。尽管这种疫苗属于最安全的疫苗之一，但由于疫苗是用人的血液来制备的，人们还是对它的安全性表示怀疑。
当然，这也是人类历史上第一种商业化的乙肝疫苗，也是人类对抗乙肝的一次革命性突破。
基因酵母乙肝疫苗获得FDA的上市批准
1986
1986年，默克公司转基因酵母乙肝疫苗获得FDA的上市批准。此后，同样利用转基因技术，人类将乙肝病毒抗原基因转移到其他生物细胞中，获得了多种乙肝疫苗的生产技术。
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中国乙肝疫苗诞生简史
北京大学肝病研究所陶其敏教授
1970
在20世纪70年代，北京大学肝病研究所首任所长、陶其敏教授已成功研制出第一代血源性乙肝疫苗，一方面血源性疫苗受到安全性质疑，另一方面直到1986年中国仍不具备大规模生产乙肝疫苗的能力。
默克公司重组乙肝疫苗技术转让中国
1989
1989年默克公司将重组乙肝疫苗技术当作一件礼物，以象征性的700万美元的价格转让给中国。事实上，默克公司这个举动不仅意味着放弃了专利费和中国市场的巨额利润，甚至象征性收取的700万美元，连培训中方技术人员和支付派遣到中国的专家费用都包不住。
双方在合同中约定：默克公司负责提供生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺、技术和装备设计等、培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗；中国负责设计、建造年产量4000万剂的乙肝疫苗生产线，以保证可以免疫全部新生儿。
从1990年5月开始，来自北京和深圳两家单位的工程技术人员先后到美国默克公司，在一年半的时间里，购买测试设备、接受培训；设备运回中国后，默克派遣工程师到中国帮助建厂，在中国成功生产出同等质量的乙肝疫苗后，默克公司完全退出，现在它们完全是中国的工厂。
深圳康泰生物公司承接乙肝疫苗生产任务
1992
1992年，在卫生部和广东省的牵头下，深圳康泰生物公司成立，成为承接默克公司乙肝疫苗技术转让生产的企业。同一年，卫生部宣布乙肝疫苗被纳入国家计划免疫项目。
1993年10月，中国生产出第一批重组乙肝疫苗。
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中国乙肝疫苗现状
截止2021年7月，中国有10家企业生产乙肝疫苗，其中：
武汉生物制品研究所有限责任公司生产吸附百日咳、白喉、破伤风、乙型肝炎联合疫苗；北京科兴生物制品有限公司生产甲型乙型肝炎联合疫苗（甲型为灭活苗，乙型为酵母表达重组乙肝表面抗原）；其它8家企业生产重组乙肝表面抗原亚单位疫苗。
目前中国生产乙型肝炎疫苗有三种技术路线：酿酒酵母，汉逊酵母，CHO细胞生产乙肝表面抗原(HBsAg)重组亚单位疫苗。
其中华北制药金坦生物，国药兰州所，北京亚东生物，北京华尔盾生物采用CHO细胞表达系统生产；深圳康泰，国药北京所，北京科兴采用酿酒酵母表达系统生产；华兰生物疫苗，大连艾美汉信采用汉逊酵母表达系统生产。




酵母表达系统制备HBsAg多在细胞内表达，经过酵母菌发酵表达，固液分离后收集菌体，菌体重悬及破碎，破碎后再固液分离收集上清液，离心后的上清液要过滤澄清，澄清后要用表面活性剂使抗原溶解，然后超滤换液，换液后再经疏水层析粗纯，阴离子交换层析中度纯化，离子交换后再次换液，使其组装成VLP（可以用G-25凝胶过滤或者超滤的方式换液），换液后再经凝胶过滤方式精纯，精纯后根据制剂工艺，通过超滤的方式调整VLP的浓度及缓冲液组份，然后进入制剂工序。
CHO细胞表达系统和酵母表达系统工艺上的区别，主要是CHO细胞表达系统多选择分泌在胞外（即细胞培养液中），CHO分泌表达胞外时只分泌微量的HCP，利于后续的纯化，分泌表达的不需要细胞破碎的工序。酵母菌表达的HBsAg和CHO表达的在糖基化及蛋白结构修饰上有所差异，在粗纯阶段选择的疏水层析填料有所差异，其它工序无明显差异。
中国乙肝疫苗生产企业名单：
•深圳康泰生物制品股份有限公司
• 北京生物制品研究所有限责任公司
• 艾美汉信疫苗（大连）有限公司
• 北京科兴生物制品有限公司
• 华北制药金坦生物技术股份有限公司
• 华兰生物疫苗股份有限公司
• 兰州生物制品研究所有限责任公司
• 武汉生物制品研究所有限责任公司
• 北京亚东生物制药（安国）有限公司
• 北京华尔盾生物技术有限公司
作者：郑鹏涛
来源：生物制药合伙人

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上世纪80年代流行乙肝，几乎到了谈虎色变的地步，后来有了疫苗才逐步控制。但是这个引进的技术，直到今天才知道。
1989年美国默克公司将重组乙肝疫苗技术以象征性的700万美元的价格转让给中国。事实上，默克公司这个举动不仅意味着放弃了专利费和中国市场的巨额利润，甚至象征性收取的700万美元，连培训中方技术人员和支付派遣到中国的专家费用都包不住。


默沙东公司创始人乔治·默克一直有一句名言——我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。

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乙肝疫苗技术转让中国30周年，默沙东参与者追忆历史细节

澎湃新闻


从左至右罗万里、梁晓峰、金道尔

在今天的中国，每个新生儿都会在出生后的24小时内接种首针乙肝疫苗。而在这背后不为人知的是一段中国公共卫生史上难忘历程。在第二届中国国际进口博览会期间，一场特殊的庆祝仪式在医疗器械及医药保健馆举行。

11月7日下午，默沙东公司举办了乙肝疫苗技术转让中国30周年特别活动。默沙东全球高级副总裁、中国总裁罗万里（Joe Romanelli），原中国疾控中心副主任梁晓峰，以及30年前参与乙肝项目技术转让的美方工程师圣济夫·金道尔都来到了现场，分享了30年前的这段往事。

“这可能是20世纪公共健康领域最重要的一件事，通过政府与企业的合力来解决中国乙肝问题。”罗万里说道。他在1996年加入默沙东，当时负责的第一个产品就是基因重组乙肝疫苗，“我经常听大家谈起这个项目，它让默沙东人有一种油然而生的自豪感”。

资料显示，上世纪八十年代是我国的乙肝大爆发时期，按照世界卫生组织（WHO）全球乙肝流行程度的划分标准，当时的中国被列为乙肝高流行地区（人群HBsAg流行率≥8%），全国约有1.2亿名HBV携带者，占当时全球HBV携带者的三分之一，是全球乙肝疾病负担最严重的国家，高患病率给国民健康和经济建设带来了极大的危害和损失。

1988年9月，中国政府代表团赴美国，与默沙东公司谈判乙肝疫苗技术转让细节。

1989年，经原卫生部批准，默沙东同意仅以700万美元价格将基因重组乙肝疫苗技术转让给中国，中国从默沙东引进重组酵母HepB模块化全封闭式的自动控制生产线。

根据当时的协议，默沙东公司向中方提供现有生产重组乙肝疫苗的全套生产工艺、技术和装备设计等、培训中方人员，确保在中国生产出同等质量的乙肝疫苗。另外，默沙东公司承诺不收取任何专利费或利润，也不在中国出售默沙东生产的乙肝疫苗。

自此，中国在北京和深圳两地建立了工厂生产重组乙肝疫苗，两家工厂年总产量为4000万剂，足够免疫全部新生儿。

圣济夫·金道尔是30年前被美方公司派驻到中国来的首批乙肝疫苗工程师之一，来到中国之后他负责给中方提供疫苗生产技术、生产工艺的设计，在中国一待就是两年。圣济夫·金道尔至今还保存着30年前利用默沙东技术生产的第一批乙肝疫苗，并且将这支疫苗带到了活动现场。

30年前利用默沙东技术生产的第一批乙肝疫苗

“我1988年作为工程师加入默沙东，当时中方来美国参观工厂的时候，我就被招入了这个项目。30年后我又回到了中国，在宁波慈溪的工厂工作，帮助工厂提升制造的能力。我与中国的缘分也改变了我的工作轨迹。”目前，圣济夫·金道尔已经成为了默沙东大分子药物工程部亚太区的负责人。

圣济夫·金道尔还表示：“同时也要感谢深圳泰康生物技术公司的同事们，也正是他们利用了这个技术，才真正大范围地造福了人们。” 当年中国政府获得技术转让之后，深圳泰康成为默沙东帮助建立乙肝疫苗生产线的两座工厂之一。

1993年，中国成功生产出第一批基因工程乙肝疫苗，新生儿开始接种。

2001年12月，卫生部和财政部联合下发了《将乙肝疫苗纳入儿童计划免疫的通知》，自2002年起，乙肝疫苗被正式纳入全国儿童计划免疫范围。

2005年6月1日起实行的《疫苗流通和预防接种管理条例》，规定所有国家免疫规划内的疫苗实施免费接种。至此，中国新生儿乙肝疫苗预防接种实现了全部免费。

三十年间，我国肝炎抗击事业卓有成效。2012年，世界卫生组织（WHO）西太区证实，中国已成功实现“到2012年<5岁儿童HBsAg阳性率降至<2%”的目标。据2014年开展的第四次全国乙肝血清流行病学调查，中国1-29岁人群HBsAg流行率为2.64%，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群数据分为0.32%、0.94%和4.38%。与十二年前的第三次调查结果相比，1-4岁、5-14岁儿童HBsAg流行率分别下降了67%、61%。基于此，WHO特向中国颁奖以表彰在防控儿童乙肝方面所取得的突出成就，称赞此举是中国卫生领域取得的最重要的成就之一。

“当时，默沙东董事会也有反对声音，他们觉得风险非常高。但由于时任默沙东董事会主席兼CEO Roy Vagalos的坚持，推动了这个项目的达成。”罗万里说。

“默沙东坚信社会效益先于企业效益。”罗万里指出，“正如默沙东公司创始人乔治·默克一直有一句名言——我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。”

中华预防医学会副会长兼秘书长、原中国疾控中心副主任梁晓峰在现场表示，默沙东当年的这一举措至少了让4000万中国儿童免受乙肝病毒的侵害，为国家社会节省了巨大的社会成本。“我们有个设想，未来能否运用好一带一路的机制，借助中国生产制造能力和默沙东的技术，把更多先进的疫苗带到非洲，造福更多的人类。”

“默沙东也将进一步根植中国，持续向中国投资。从当年的乙肝疫苗技术转让至今，我们在华有6000名员工，在北京设有研发中心，在上海有商业总部，在杭州有工厂。我们认为，中国市场是默沙东全球增长战略中至关重要的一部分，是增长支柱。”罗万里称。

据他介绍，随着医改不断深入，在过去的两年中，默沙东将12种创新产品带到中国。默沙东在中国也有着清晰的发展目标，即“1-2-3”战略——到 2021 年，要造福1亿的大众，每年上市2个新产品，业务跻身跨国药企在华前三甲之列。

阿强

            欣赏遨翔天地间老师的转载。

林林五

谢谢老师介绍

廖若晨星

谢谢遨翔天地间老友介绍: 中国乙肝疫苗的前世今生.  傍晚好

沪上人

欣赏学习！