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“细胞毒药物”外行听起来可能不熟悉，但其实细胞毒药物是抗癌药物的一大类，也是当前主流的抗癌药。所谓细胞毒药物，是指以细胞生长的抑制或直接杀伤的方式治疗癌症。当然，很容易看出这种方式难免“杀敌一千，自损八百”。这也是临床上主流抗癌药物的毒副作用强的根本原因。 由于细胞毒类药物主要针对那些与细胞分裂和生长有关的因素（癌细胞分裂和生长旺盛，且不受节制），所以身体里分裂和生长旺盛的正常组织和器官（例如骨髓、毛囊等），也就首当其冲成为抗癌药物治疗中的“牺牲品”，或者说承载了抗癌药的主要毒副作用，临床表现为骨髓抑制导致的免疫力低下、脱发等。 细胞毒药物应用的历史悠久，基本上是肿瘤化疗的同义词。当然十九世纪提出“化学治疗”即化疗一词时，并不限于肿瘤治疗，而是在广义上使用化学药物治疗疾病。不过，为大众所熟知的化疗一词，主要用于肿瘤治疗，与手术和放射疗法统称为癌症或肿瘤的三大疗法。 细胞毒药物最初为人所了解和利用的靶点是DNA，因为癌细胞的迅速增殖与分裂必然伴随着DNA复制。由于作为遗传物质DNA的认识滞后于早期抗癌药的发现，因此开始并不清楚药物靶点，而是后来才加以阐明的。 顺便说一句，早期的抗癌药物（或者可以说所有药物）的发现方式，基本上都是来源于动物实验，以及临床观察和传统用药经验。上世纪六十到七十年代，以美国NCI的60种不同部位和来源癌细胞的筛选/药物发现体系的建立，标志着抗癌药发现技术进入细胞水平。后来随着靶向药物的兴起，针对单个靶点的筛选/药物发现方法也开始流行起来。 早期以DNA为靶的药物，大体上是利用高活性分子与DNA上的碱基形成共价结合物，以阻止DNA的复制，从而达到抑制癌细胞增殖的目的。这其中包括著名的氮芥类药物等。干扰DNA复制过程的方式还有DNA嵌入剂，如蒽环类药物，通过插入DNA中两层碱基之间起作用。此后以DNA为靶的药物研究，逐渐扩展为针对以DNA为中心的复制和增殖的多个环节，产生了包括针对DNA拓扑异构酶等在内的许多药物（如喜树碱）。 与此同时，以5-氟尿嘧啶为代表的抗代谢化合物，也作为抗癌药发展起来。其机理是通过在DNA生物合成中掺入与生物体中的碱基结构相近、但又不能执行正常功能的类似物，从而干扰DNA生物合成，产生抗癌效果。上世纪八十年代，二氢叶酸还原酶成为新的抗代谢靶点，产生了氨甲蝶呤等抗癌药。该靶点一度为多家药厂竞相追逐，我在北医上大学时，给我们上课的老师也在针对这个靶点研发抗癌药物。 上世纪七十年代起，以微管及其组成单元微管蛋白为靶的药物开始受到重视。尽管人们从一百多年前就知道秋水仙碱干扰有丝分裂、产生多倍体细胞的情况，但把微管系统作为药物靶点则晚得多。直到长春碱类抗癌药和紫杉醇上市，才确立了抗微管药物在肿瘤化疗中的重要地位。 上述所有这些药物，无论是针对DNA还是微管体系，以及其他一些数量较少的其他类别抗癌药物，都可以被归类为细胞毒药物。与之相对的是，从上世纪八十年代以来迅猛发展的“靶向药物”。 靶向药物这个概念主要表示针对癌细胞在分子水平上的高表达因素（基因或基因产物），采用传统的小分子药物或大分子药物（如蛋白或核酸，又称为生物药）加以治疗。此外，本身不具有治疗作用、但具有识别这些高表达因素（特别是癌细胞上的膜受体）的大分子（多为蛋白或较小的肽段），与被认为不具有选择性或者选择性很低的细胞毒药物偶联，可以使细胞毒药物“靶向”到癌细胞发挥作用。 在我看来，大家在运用靶向药物概念时有所不同。在讨论细胞毒药物和靶向药物的优劣时，靶向药物所指代的通常是上述第一种情况。为了概念的区分，我在下面将其称为“分子靶向药物”。 分子靶向药物成功的代表主要有蛋白激酶抑制剂（如Gleevec），以及抗体类药物（如Herceptin）。基因治疗所使用的核酸，由于实际应用尚有一些困难待克服，以及本人知识所限，就不加以阐述了。 靶向药物主要针对与癌症相关的单一靶点，通过发现高选择性分子，避免以前细胞毒类抗癌药物几乎是与生俱来的毒副作用。因此，分子靶向药物的出现，特别是其高效低毒的临床表现，极大地冲击了传统的细胞毒药物研究。据欧洲的科学家所言，近十几年来细胞毒药物研究申请基金相当困难；美国的情况虽稍好，但分子靶向药物无疑也是抗癌药物研究的主流。中国的情况虽然没有那么极端，但分子靶向药物代表了抗癌药物发展方向的观念已被中国科学界广泛接受。 其实在分子靶向药物迅猛发展的同时，细胞毒药物也在不断地完善。这使得分子靶向药物似乎要全面替代细胞毒药物的情况，正在悄然发生着变化。 一方面，细胞毒药通过与蛋白或肽偶联变身为“靶向”药物的策略已被广泛认可；同时还可通过多种物理化学手段增强其特异性作用，包括在癌细胞中停留得更久、被癌细胞中某种因素激活而发挥作用等等，使细胞毒药物的靶向性或者说选择性得以提高。 另一方面，以蛋白激酶抑制剂为代表的分子靶向药物，其自身固有的缺点开始显现，特别是耐药性的产生迅速而广泛。对靶向药物耐药性的产生，与其过分强调单一靶点的高选择性不无关系—这种做法虽然降低了毒副作用，但机体固有的信号通路等体系的冗余性（redundancy），使得分子靶向药物对某一靶点或通路的抑制，很容易被机体中的癌细胞以其他替代分子和途径加以代偿，从而产生耐药。 针对分子靶向药物的这一问题，将细胞毒药物与分子靶向药物联合化疗的做法，通常可以起到增效降毒的效果—这不仅在实验室，也被大量的临床试验所证实。另外，多靶点的蛋白激酶抑制剂（如Sutent），虽然开始时因为与传统的分子靶向药物观念不同而受到质疑，但其良好的临床表现使得这类分子的多靶点理念也开始为大家接受。 需要指出的是，细胞毒药物和分子靶向药物的研究似有殊途同归之感。一方面二者合用起到更好效果已被证实；另一方面，主要依赖于表型筛选而来的细胞毒药物，正在通过增强对某些与肿瘤有关的因素而提高选择性（或者说，这类原本的多靶点分子，通过减少与起作用的靶点而增效减毒），而原来强调对单一因素高选择性的分子靶向药物，也在通过有针对性的多靶点调控，解决其突出的耐药和复发问题。 简言之，基于对生物体系不断深化的认识，有意识地同时抑制多个有关靶点的“magic shotgun”策略，似乎能够克服传统细胞毒药物的“shortgun”策略和传统分子靶向药物的“magic bullet”策略中的问题。 有意思的是，细胞毒药物与分子靶向药物在竞争与发展中，不仅没有成为非此即彼的替代物，反而在理论和实践上都有融合的趋势。 本文虽然叙述了抗癌药物研究的主要方向，但难免忽略了某些内容，特别是本人不甚熟悉的内容。欢迎各位从事抗癌药物的专业人士补充和讨论。
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发表于 2013-3-12 16:35